La alteración
aumenta la producción de
las placas seniles características
de la enfermedad
Es una variación
poco frecuente, presente en menos del 1% de la población
Los equipos de secuenciación masiva de ADN se están convirtiendo
en uno de los principales aliados de los investigadores a la hora de desvelar
las raíces genéticas de las enfermedades de mayor incidencia. Uno de los últimos
hallazgos tiene que ver con el alzhéimer, que solo en España afecta a
unas 600.000 personas. Mutaciones en un gen especialmente activo en zonas del
cerebro sensibles a la aparición de la enfermedad (como el hipocampo o
el córtex) duplica el riesgo de sufrir la patología en edad avanzada, la modalidad más común (en
torno al 90% de los casos).
Esta enfermedad neurodegenerativa se desencadena por la muerte neuronal vinculada a la presencia de dos estructuras aberrantes en el cerebro: la proliferación de las llamadas placas seniles (depósitos del péptido beta-amiloide) y la formación de los ovillos neurofibrilares (un conglomerado de fibrillas de proteínas).
Esta enfermedad neurodegenerativa se desencadena por la muerte neuronal vinculada a la presencia de dos estructuras aberrantes en el cerebro: la proliferación de las llamadas placas seniles (depósitos del péptido beta-amiloide) y la formación de los ovillos neurofibrilares (un conglomerado de fibrillas de proteínas).
La
investigación, que publica este miércoles la revista Nature, pone el foco en las placas seniles. En concreto,
en el gen fosfolipasa 3D (PLD3), que los autores del trabajo vinculan a la
generación de beta-amiloide. Investigadores de la Universidad
de Washington en San Luis (Misuri, EE UU) estudiaron los
perfiles genéticos
de 29 pacientes afectados y 11 libres de la enfermedad a partir de 14 familias
con un historial de alzhéimer de aparición tardía. Al cruzar los datos obtenidos, observaron que la presencia
de una rara variante del gen “incrementa significativamente” el riesgo de desarrollar la enfermedad,
una probabilidad que fijaron en el doble de la población general.
Aunque el impacto de las mutaciones en este gen puede ir más allá. Los investigadores, dirigidos por Carlos Cruchaga, advierten que estudios complementarios sugieren que otras variantes en el PLD3 también aumentan la probabilidad de padecer la patología en poblaciones de origen africano y europeo. En total, se examinaron las características genéticas de unas 11.000 personas, y la mutación original se detectó en menos de un 1% de los afectados. “Esta es la gran debilidad del trabajo, el efecto de la mutación es notable, pero el impacto clínico será limitado al ser tan minoritaria”, apunta Agustín Ruiz, dela Fundación
ACE-Instituto Catalán de Neurociencias Aplicadas.
Aunque el impacto de las mutaciones en este gen puede ir más allá. Los investigadores, dirigidos por Carlos Cruchaga, advierten que estudios complementarios sugieren que otras variantes en el PLD3 también aumentan la probabilidad de padecer la patología en poblaciones de origen africano y europeo. En total, se examinaron las características genéticas de unas 11.000 personas, y la mutación original se detectó en menos de un 1% de los afectados. “Esta es la gran debilidad del trabajo, el efecto de la mutación es notable, pero el impacto clínico será limitado al ser tan minoritaria”, apunta Agustín Ruiz, de
El trabajo
de grupo estadounidense no es el primero que relaciona mutaciones genéticas y
alzhéimer. Desde 1993 se han descrito 24 alteraciones. Las 11 últimas,
difundidas en octubre, llegaron de la mano del Proyecto Internacional de la Genómica del Alzhéimer, a
través de un estudio en el que participó Agustín Ruiz. Esta cuestión, a su
juicio, no le quita relevancia al trabajo que recoge Nature. Como tampoco que otras mutaciones, por ejemplo la del gen
ApoE, eleven el riesgo mucho más (entre 3 y 14 veces más que la
media de la población) o estén más extendidas en los pacientes (hasta en el 40% de los casos).
El estudio
tiene dos aspectos “de mucho interés”, apunta Ruiz, que, antes de la publicación, ya está replicando el trabajo publicado por
Cruchaga: “tuvimos un acceso temprano a esta información”, explica. Por un lado, por el uso de
una nueva tecnología de secuenciación que permite centrarse no en todo el ADN, sino en los segmentos
codificantes, es decir, los genes que expresan proteínas. Pero
además, porque esta técnica se ha empleado “de forma muy inteligente” ya que se ha aplicado tras una selección de casos con antecedentes familiares,
comparando barridos genéticos de enfermos y personas sanas (empleados como casos control) “lo que ha
permitido dar con el gen a un coste muy eficiente”. A pesar del poco impacto clínico que
tendrá la mutación por ser minoritaria, Ruiz destaca que ello “no quita peso al trabajo para el
desarrollo de dianas terapéuticas”.
El estudio
describe al PLD3 como una pieza clave en esta compleja enfermedad en la que, más allá de las
pruebas de su vinculación genética, no existe un consenso científico sobre los mecanismos biológicos que
la desencadenan. Los investigadores observaron en cultivos que altos niveles de
expresión del gen y de la presencia de la proteína estaban relacionados con bajos
niveles de beta-amiloide, mientras que, en el caso contrario, aumentaban los
niveles del péptido cuya acumulación en placas es uno de los rasgos de la enfermedad. Este mismo fenómeno lo
observaron en muestras de tejido cerebral obtenido de personas afectadas al
compararlo con personas libres de alzhéimer.
Dado que
los trabajos de la industria farmacéutica dirigidos a hacer frente a la
enfermedad están centrando sus esfuerzos en combatir la acumulación de
beta-amiloide, para Ruiz resulta especialmente relevante que se haya
identificado el protagonismo del PLD3 y su papel en la creación de las
placas seniles. Ahora, el objetivo es confirmar los resultados descritos,
actuar sobre la actividad del y observar si es una opción útil en el
abordaje terapéutico de la enfermedad.
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HrJ أH nd:white;mso-ansi-language:ES'>áncer de próstata y muy polémico en el
país debido a la gran cantidad de falsos negativos que arroja, y “no usar
terapias dirigidas contra un defecto genético específico, a menos que las células
tumorales de un paciente contengan un biomarcador que pueda responder
positivamente a la terapia”.
El coste
del tratamiento del cáncer de EE UU, a pesar de ser un pequeño porcentaje del presupuesto total
dirigido a la salud en el país, se estima que crecerá en los próximos años, pasando de 125.000 millones de dólares en 2011 a 158.000 millones de dólares en
2020. “Nuestra creencia es que los médicos y los pacientes deben participar
en un programa que sea sostenible entre los beneficios y las evidencias para
que la terapia sea la más eficaz”, concluyeron los autores de la lista.
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